Prinsip-prinsip dalam sintesis senyawa organik

Sintesis organik adalah cabang khusus sintesis kimia dan berkaitan dengan konstruksi yang disengaja dari senyawa organik. Molekul organik seringkali lebih kompleks daripada senyawa anorganik, dan sintesisnya telah berkembang menjadi salah satu cabang paling penting dari kimia organik. Ada beberapa area utama penelitian dalam area umum sintesis organik yaitu sintesis total, semisintesis, dan metodologi.

Sintesis total adalah sintesis kimia lengkap dari molekul organik kompleks dari prekursor alami (petrokimia) atau alami yang tersedia secara komersial. Sintesis total dapat dicapai melalui pendekatan linier atau konvergen. Dalam sintesis linier seringkali memadai untuk struktur sederhana beberapa langkah dilakukan satu demi satu hingga molekulnya lengkap; senyawa kimia yang dibuat dalam setiap langkah disebut zat antara sintetis. Paling sering, setiap langkah dalam sintesis mengacu pada reaksi terpisah yang terjadi untuk memodifikasi senyawa awal. Untuk molekul yang lebih kompleks, pendekatan sintetik konvergen lebih disukai, yang melibatkan persiapan individu beberapa "potongan" (perantara utama), yang kemudian digabungkan untuk membentuk produk yang diinginkan.

  Setiap langkah sintesis melibatkan reaksi kimia, dan pereaksi serta kondisi untuk masing-masing reaksi ini harus dirancang untuk memberikan hasil yang memadai dari produk murni, dengan langkah sesedikit mungkin.

  Sebagian besar produk alami yang kompleks adalah kiral dan bioaktivitas molekul kiral bervariasi sesuai dengan enansiomer. Secara historis, total sintesis menargetkan campuran rasemat, campuran dari kedua enansiomer yang mungkin, setelah itu campuran rasemik kemudian dapat dipisahkan melalui resolusi kiral.

Perkembangan baru dalam metodologi sintetik, ahli kimia menjadi lebih mampu mengambil molekul sederhana melalui molekul yang lebih kompleks tanpa rasematasi yang tidak diinginkan, dengan memahami kontrol stereokontrol, memungkinkan molekul target akhir untuk disintesis sebagai enansiomer murni (yaitu, tanpa perlu resolusi) .Teknik-teknik tersebut disebut sebagai sintesis stereoselektif.

Sintesis multi-langkah dari setiap senyawa organik membutuhkan ahli kimia untuk menyelesaikan tiga tugas terkait:

1. Membangun kerangka karbon atau kerangka molekul yang diinginkan.
2. Memperkenalkan, menghapus atau mentransformasikan gugus fungsi dengan cara yang mencapai fungsi senyawa yang diinginkan.
3. Melaksanakan stereocontrol selektif pada semua tahap di mana pusat stereoisomerisme dibuat atau dipengaruhi.

       Tugas ini  harus diintegrasikan dan dikorelasikan dalam rencana keseluruhan. Dengan demikian, perakitan kerangka molekul sebagian akan tergantung pada struktur dan fungsionalitas bahan awal yang tersedia, selektivitas (regio dan stereo) dari berbagai reaksi yang dapat digunakan untuk menjahitnya bersama-sama, dan hilangnya atau relokasi kelompok-kelompok fungsional dalam senyawa antara yang terbentuk dalam perjalanan ke produk akhir.

  Faktor-faktor lain juga harus dipertimbangkan, selalu dalam konteks dengan yang tercantum di atas:

4.    Karena sintesis yang berhasil harus menghasilkan produk yang diinginkan dalam jumlah yang wajar, maka harus sesingkat dan seefisien mungkin. Urutan dua atau tiga langkah biasanya lebih baik daripada prosedur enam atau tujuh langkah, bahkan jika langkah individu menghasilkan lebih baik di rute yang lebih panjang. Sebagian besar reaksi tidak berlangsung dalam hasil 100%, dan kerugian dikalikan dengan setiap langkah tambahan. Selain itu, sintesis multi-langkah yang panjang membutuhkan banyak waktu usaha oleh para ahli kimia yang melakukan reaksi.

5.  Format sintesis adalah penting. Dengan asumsi hasil konstan untuk setiap langkah, urutan reaksi linear memberikan hasil keseluruhan yang lebih buruk daripada jumlah reaksi konvergen yang sama, seperti yang ditunjukkan pada diagram berikut.

6. Jika banyak gugus fungsi hadir pada tahap menengah, beberapa di antaranya mungkin memerlukan perlindungan dari reaksi yang tidak diinginkan. Karena penggunaan kelompok pelindung memerlukan pengenalan dan penghilangannya nanti, operasi semacam itu dapat menambah banyak langkah pada sintesis. Biaya serupa juga dibebankan pada penggunaan pemblokiran dan pengaktifan kelompok.

7. Senyawa awal dan pereaksi untuk sintesis harus dibeli, sehingga pertimbangan ekonomi sering kali penting. Pemulihan atau daur ulang reagen dan katalis mahal sering diinginkan. Juga, jika sejumlah besar produk samping yang tidak berguna terbentuk dalam sintesis, biaya pembuangannya merupakan faktor. Istilah efisiensi atom telah diciptakan untuk mencerminkan titik terakhir.

8. Untuk molekul target yang diberikan, beberapa urutan reaksi yang berbeda dapat berfungsi untuk mencapai sintesisnya. Memang, rute sintetik baru ke senyawa yang diketahui terus dilaporkan, terutama ketika reaksi baru dikembangkan dan diterapkan pada transformasi yang sulit. Mengevaluasi kualitas dan kemanjuran dari beragam prosedur ini melibatkan pertimbangan semua hal di atas.

  Selama seratus tahun terakhir, sejumlah besar sintesis untuk berbagai senyawa telah dicatat. Untuk semua kecuali yang paling sederhana dari ini, sebagian besar reaksi dalam sintesis melibatkan modifikasi gugus fungsi, mendahului atau mengikuti sejumlah kecil reaksi pembentukan ikatan karbon-karbon. Karena kimia kelompok fungsional terdiri dari sejumlah besar penambahan, eliminasi dan substitusi, tidak mungkin untuk mengidentifikasi pola umum dalam aplikasi mereka untuk sintesis. Sebaliknya, contoh dari sintesis reserpin oleh kelompok R. B. Woodward (Harvard), ditampilkan dalam diagram berikut, akan berfungsi untuk menggambarkan pentingnya regio dan kontrol stereo dalam perjalanan modifikasi kelompok fungsional.

  Senyawa karbon bisiklik di kiri atas dibentuk oleh siklisi Diels-Alder 1,4-benzoquinon dengan metil trans-2,4-pentadienoat. Penambahan endo suprafacial memperbaiki konfigurasi relatif dari tiga pusat stereogenik ketika dua ikatan karbon-karbon baru terbentuk. Wajah luar cembung dari molekul ini lebih mudah diakses (lebih sedikit terhalang) untuk diserang oleh reagen daripada permukaan cekung dalam; akibatnya penambahan hidrida ke gugus karbonil berlangsung secara selektif seperti yang ditunjukkan. Dari dua ikatan rangkap yang disubstitusi dalam produk, bahwa pada cincin II lebih reaktif terhadap elektrofil halogen daripada pada cincin I (perhatikan sifat penarikan elektron dari dua oksigen pada yang terakhir). Dengan demikian, brom elektrofilik menyerang permukaan cembung ikatan ganda cincin II, dan gugus hidroksil bebas pada cincin I secara ideal diposisikan untuk membuka perantara bromonium secara trans-diaxial, membentuk cincin keempat (oksida). Substitusi nukleofilik dari brom aksial yang dihasilkan oleh metoksida terjadi dengan retensi konfigurasi, dan karenanya tidak boleh berupa reaksi SN2. Urutan penambahan eliminasi-konjugat (kotak abu-abu) bertanggung jawab untuk hasil ini.

Selain HOBr pada ikatan rangkap yang tersisa juga terjadi secara trans-diaxial, dengan serangan awal pada permukaan cembung. Oksidasi bromohidrin oleh asam kromat menghasilkan α-bromo keton. Seng dan logam aktif lainnya berfungsi untuk menghilangkan keton tersubstitusi α dan dihalida vicinal dan turunan halohidrin secara reduktif. Dengan cara ini lakton beranggota lima dan eter siklik keduanya dibelah, menghasilkan asam hydro-hidroksi yang diubah menjadi ester metil asetat. Akhirnya, degradasi oksidatif cincin I enone mengarah ke sikloheksana tersubstitusi yang menggabungkan lima kelompok fungsional yang berbeda dan lima pusat stereogenik spesifik.

    Langkah-langkah yang tersisa dalam sintesis ini akan ditampilkan pada diagram dibawah ini. 

 Kondensasi fungsi aldehida dengan 6-metoksitriptamin (sekarang tersedia secara komersial) memberikan basa Schiff, bahwa setelah direduksi menjadi 2-amina segera memberikan laktam beranggota-enam dengan aminasi metil ester yang berdekatan. Reaksi laktam dengan POCl3 menghasilkan zat antara kation immonium yang mempengaruhi substitusi elektrofilik pada C-2 dari cincin indole. Produk immonium yang dihasilkan (ditunjukkan dalam kotak abu-abu) direduksi in situ oleh natrium borohidrida, melengkapi pembentukan ikatan karbon-karbon akhir. Produk pentacyclic ini menggabungkan semua fitur struktural reserpin, tetapi epimerik pada C-3. Karena cincin indol melekat pada cincin D oleh ikatan khatulistiwa, beberapa cara yang mendukung konfigurasi aksial diperlukan untuk menyelesaikan sintesis. Ini dicapai dengan mengeksploitasi karakteristik mendasar dari sistem cis-decalin. Jika konformer kursi dari satu cincin dipaksa ke konformasi kursi lainnya, ring kedua yang dipadukan juga harus mengubah konformasinya. Woodward mengubah konformasi cincin E dengan membangun γ-lakton dari asam karboksilat pada C-16 dan gugus hidroksil pada C-18. Lakton penghubung yang dihasilkan membutuhkan kedua fungsi aksial, berbeda dengan orientasi khatulistiwa yang biasa, dan perubahan dalam kesesuaian cincin E ini menyebabkan perubahan yang sesuai pada cincin D. Akibatnya, cincin indol dipaksa aksial untuk cincin D dan menderita kuat halangan sterik. Epimerisasi yang dikatalisis dengan asam berlangsung dengan protonasi pada C-2, diikuti oleh pembelahan ikatan 2-3 yang reversibel, yang mengarah ke konfigurasi yang diinginkan pada C-3. Metanolisis dari lakton yang tegang dan esterifikasi dengan trimetoksibenzoil klorida melengkapi sintesis reserpin rasemik.

Permasalahan:

1. Pada blog saya telah disebutkan bahwa ada beberapa area utama penelitian dalam area umum sintesis organik yaitu sintesis total, semisintesis dan metodologi. Coba anda Jelaskan masing-masing dari area utama sintesis organik tersebut!?
2. Setiap langkah sintesis melibatkan reaksi kimia, dan pereaksi serta kondisi. untuk masing-masing reaksi ini teknik apa yang harus dirancang agar memberikan hasil yang memadai dari produk murni dengan langkah sesedikit mungkin!?
3. Selain dari contoh sintesis senyawa organik yang telah dijelaskan pada saya, jelaskan contoh sintesis senyawa organik lain dan metide apa yang ada gunakan untuk mensintesis senyawa tersebut!?