Analisis retrosintesis senyawa organik

        Analisis retrosintetis merupakan suatu teknik pemecahan masalah dalam merencanakan sintesis organik yang dilakukan dengan transformasi molekul target menjadi struktur-struktur prekursornya yang lebih sederhana tanpa berasumsi tentang bahan awalnya. Masing-masing bahan prekursor diuji menggunakan metode yang sama. Prosedur ini diulang-ulang hingga diperoleh struktur yang paling sederhana.

       Sasaran utama analisis retrosintesis ini yaitu penyederhanaan dari struktur kimia itu sendiri. Retrosintesis bisa mengungkap berbagai kemungkinan jalur sintesis yang berbeda serta membandingkannya berdasarkan logika dan panjang jalur sintesinya. 

       Disini saya akan membahas mengenai retrosintesi 3-benzoil-7-hidroksiflavon dari resorsinol yang merupakan senyawa turunan dari flavonoid.

         Flavonoid merupakan kelompok senyawa polifenolik terbesar yang ditemukan di alam dengan kerangka karbon C6-C3-C6. Salah satu kelompok flavonoid yang memiliki bioaktivitas yang luas ialah flavon. Flavon merupakan salah satu jenis flavonoid yang dikenal memiliki beragam aktivitas hayati. Sebagai contoh, krisin memiliki aktivitas inhibitor tirosinase, antiradang, antialergi, antikanker, dan antiestrogenik, serta kuersetin sebagai inhibitor pelepasan histamine. Beberapa metode telah digunakan untuk mensintesis flavon, di antaranya sintesis Allan-Robinson, siklisasi oksidatif kalkon, penataan-ulang Baker-Venkataraman (BV), dan reaksi Wittig intramolekul.

        pada blog  ini bertujuan untuk mensintesis 3-benzoil-7-hidroksiflavon. Sintesis dimulai dari bahan awal resorsinol 2 dan asam asetat 1 untuk membentuk resasetofenon 3. Selanjutnya resasetofenon dibenzoilasi dengan benzoil klorida 4 berlebih membentuk 3-benzoil-7-hidroksiflavon 5.

       Dalam blog ini, 3-benzoil-7-hidroksiflavon telah berhasil disintesis melalui 2 tahap dari bahan awal resorsinol. Pada tahap pertama, resorsinol diasetilasi dengan AcOH/ZnCl2 menghasilkan resasetofenon dengan rendemen 89%. Benzoilasi serta penataan-ulang resasetofenon dengan 2 ekuivalen benzoil klorida dan 7 ekuivalen K2CO3 dalam aseton selanjutnya menghasilkan senyawa 3-benzoil-7-hidroksiflavon dengan rendemen 62%. Pembentukan 3-benzoil-7-hidroksiflavon dari resorsinol memberikan bukti untuk usulan mekanisme reaksi pembentukan flavon tanpa melalui penataan-ulang Baker-Venkataraman yang telah dinyatakan oleh beberapa peneliti sebelumnya. Semua produk sintesis dalam penelitian ini telah dicirikan secara spektroskopi. Gambar dibawah ini menunjukkan jalur retrosintesis 3-benzoil-7-hidroksiflavon tersebut.

Analisis retrosintesis 3-benzoil-7-hidroksiflavon

- Resasetofenon   

       Resasetofenon disintesis dari bahan awal resorsinol dengan asilasi FriedelCrafts. Asam asetat glasial berperan sebagai penyumbang kation asil dan ZnCl2 sebagai katalis asam Lewis. Tingginya suhu mendorong terbentuknya produk resasetofenon dengan rendemen yang lebih tinggi. Analisis spektrum UV-Vis menunjukkan bahwa asetilasi terjadi pada posisi orto terhadap salah satu gugus hidroksil fenolik dan Substitusi tidak terjadi di posisi orto terhadap kedua hidroksil karena adanya halangan sterik.

- p-Benzoil Resasetofenon 

       Senyawa 2’-benzoiloksi-4’-hidroksiasetofenon (o-benzoil resasetofenon) merupakan target awal sintesis dengan metode Wheeler dan Verma. Produk ini diharapkan terbentuk untuk kemudian dilakukan reaksi penataan-ulang BV membentuk β-diketon. Hasil ini menunjukkan bahwa dengan penambahan pereaksi benzoilasi dalam jumlah yang dibatasi (2 ekuivalen untuk metode pertama dan 1.5 ekuivalen untuk metode kedua), gugus benzoil cenderung memasuki posisi para yang kurang terhalangi. Gugus benzoil lebih sulit masuk pada posisi orto karena adanya ikatan hidrogen intramolekul dengan gugus asetil. benzoilasi pada posisi orto memiliki energi pengaktifan yang lebih besar dibandingkan dengan posisi para. 

     Senyawa 2’,4’-dibenzoiloksiasetofenon (dibenzoil resasetofenon) diperoleh sebagai produk minor pada kedua metode dalam penelitian ini. Pemakaian benzoil klorida lebih banyak pada metode Wheeler sangat meningkatkan rendemen produk minor tersebut, sementara rendemen produk utama p-benzoil resasetofenon hanya sedikit menurun. Hasil ini menunjukkan bahwa gugus benzoil kedua masuk pada p-benzoil resasetofenon yang terbentuk lebih dulu. Benzoilasi kedua ini agaknya telah mulai terjadi ketika pembentukan p-benzoil resasetofenon dari resorsinol masih berlangsung. p-Benzoil resasetofenon tidak dapat mengalami penataan-ulang BV membentuk senyawa β-diketon. Dibenzoil resasetofenon dapat mengalami penataan-ulang.

- 3-Benzoil-7-Hidroksiflavon
        Senyawa 3-benzoil-7-hidroksiflavon disintesis dengan metode Tang dan Chee. Kedua metode ini merupakan cara sintesis 1-wadah yang belakangan ini lazim digunakan karena lebih menghemat waktu dan tidak memerlukan pemurnian senyawa antara sehingga rendemen yang diperoleh lebih tinggi. Dengan cara ini, reaksi esterifikasi, kondensasi Claisen intramolekul (penataan-ulang BV), dan siklisasi oksidatif membentuk flavon berlangsung dalam 1-tahap. Prinsip kerja kedua metode sintesis ini sama; perbedaannya terletak pada penggunaan gas N2, jumlah pereaksi benzoil klorida, dan katalis K2CO3. Pada metode Tang digunakan gas N2 dengan 2 ekuivalen benzoil klorida dan 7.25 ekuivalen katalis K2CO3 (anhidrat), sedangkan metode Chee tidak menggunakan gas N2 dengan 3 ekuivalen benzoil klorida dan 10 ekuivalen katalis K2CO3 (hidrat).

      Dugaan tahapan reaksi pembentukan 3-benzoil-7-hidroksiflavon  yang mengadaptasi usulan Tang diawali o-asilasi resasetofenon dengan 1 ekuivalen benzoil klorida membentuk monoester 4. Basa lalu mendeprotonasi proton asetil pada 4 membentuk karbanion yang selanjutnya terbenzoilasi dengan ekuivalen kedua benzoil klorida membentuk -diketon 5. Senyawa ini diperoleh dalam bentuk tautomer enol 6 yang lebih stabil. Siklodehidrasi in situ berkataliskan-basa melalui zat antara enolat 7, karbanion 8, dan hemiketal 9 pada akhirnya menghasilkan 3-benzoil-7-hidroksiflavon 3.

Permasalahan:

1. mengapa pada sintesis resasetofenon asetilasi terjadi pada posisi orto terhadap salah satu gugus hidroksil fenolik?
2. pada sintesis p-Benzoil Resasetofenon mengapa benzoilasi pada posisi orto memiliki energi pengaktifan yang lebih besar dibandingkan dengan posisi para?
3. dalam proses retrosintesisnya 3-benzoil-7-hidroksiflavon dimulai dengan sintesis Reaksi asetilasi resorsinol untuk membentuk Resasetofenon. mengapa reaksi asetilasi resorsinol sangat diperlukan untuk mensintesis senyawa ini. dan apabila dilakukan dengan reaksi lain, apakah sintesis ini masih dapat dilakukan?